仿创结合的制剂出口越来越受行业关注，近期华海和恒瑞成功在美国获得药品注册批文让国内企业看到出口的希望。

 

  在一致性评价政策鼓励下，越来越多国内企业寻求仿制药国内外同步上市的可能性。

 

  笔者认为，当前应着重于以下3个方面的软实力提升。

 

  走捷径：两种主要模式

 

  国内各项政策的鼓励，以及国外项目的估值相对国内项目而言价格较为合理等，种种因素推动了我国药企往海外发展，海外投资并购的项目也在增多。

 

  美国、欧盟、日本等国药品注册的必需条件是要有当地有代理人或代理机构，因而我国药企要在国内外同步上市专利即将到期的高端仿制药，目前主要有以下两种模式。

 

  一种模式是在国外投资设立药品研发公司或制药企业，即在美国、欧盟等投资设立从事药品研发的全资控股子公司。当实验室的试验结果能够支持下一步放大生产时，将中试放大批次、注册批次和验证批次的生产转移到通过美国、欧盟GMP的国内工厂，从而生产出符合美国或欧洲药典、技术指南和我国法规的药品。我国企业按以上流程研发生产的样品试验数据依照ICH CTD格式文件模版注册申报，同时按目标注册国家的电子申报要求以eCTD格式提交资料，从而实现国内国际同步注册。

 

  另一种模式是与国外公司合作成立合资公司或控股国外公司。国内药企可选择目标国家品牌企业或第三方机构作为合作对象，可成立合资公司或控股标的公司共同合作。当地企业相对熟悉当地药品准入的法规和流程，将有助于我国药企打开当地药品市场。

 

  必备条件：国外GMP、熟悉CTD

 

  美国和欧盟要求药品的注册申请被批准前，其生产地址需通过国际官方机构生产管理规范GMP的预认证。国外GMP资质成为我国药企出口到欧美的“拦路虎”。目前我国己有不少企业通过了美国、欧盟、WHO或日本的GMP认证，这也说明我国不少生产企业的硬件条件符合国际官方机构GMP要求。

 

  但是，近期美国FDA和欧盟EMA等机构对我国企业进行飞行检查后发出不少“数据完整性不足”的GMP警告信可见，我国药品生产企业对药品生产、数据生成和记录的流程规范认识不足。

 

  CTD方面，ICH CTD主要分为五大板块，除了模块1（地区性行政管理信息）外，其余四个模块为CTD格式文件，是国际通行的注册文件的撰写格式。模块2为CTD文件综述部分，是对模块3（药品质量模块）、模块4（非临床研究模块）、模块5（临床研究模块）的综述。CTD文件基本涵盖了一个药品从研发到生产的全过程管理，CTD格式不仅仅是一个简单的注册申请文件格式，其对药品的研发、生产和临床等方面有较高的技术要求和更科学的内容设计要求。

 

  我国《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》在2010年9月25日正式发布，但并未包括国际ICH CTD文件格式的模块4和模块5。2011年7月12日发布的《化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）》文档格式作了统一规范。2016年5月4曰CFDA发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》，明确规定了化学药品新注册分类产品的药学资料均按CTD格式申报，此版本正式增加了模块4和模块5的相关部分。

 

  至此，化学药品CTD格式申报资料撰写要求已在我国开展五年多，药品研发企业和申报单位对CTD格式申报亦逐渐熟悉，这有助于我国企业吸取国际先进经验，优化自身药品注册工作流程，有助于企业与国际接轨。

 

  相较于ICH CTD所提供的配套指导原则，我国CDE此方面的技术指南发布较慢。例如，质量、安全性和有效性是ICH评判药品能否上市的重要因素，在CTD格式文件贯穿着QbD（质量源于设计）的理念，但我国还没有发布针对性的指导原则。为了填补指导文件的空白，2016年8月CDE分享了WHO、ICH（国际人用药品注册技术要求国际协调会）、FDA以及EMA等发布的各类技术指南。

 

  此外，CDE还发布了CTD模块4新药非临床研究评价参考使用ICH M3《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》的专家共识。M3指导原则的目标是通过规范新药的非临床研究来加快新药进入临床试验的进程，提高新药研发效率，保证有潜力（安全性、有效性）新药尽快进入临床试验，同时，根据新药的安全性风险特点，对试验项目、试验周期等进行风险控制以缩短非临床研究的时限。特别是M3指导原则鼓励药品研发企业根据临床开发目的来考虑非临床试验内容，然而我国大部分企业还是沿用传统的临床试验分段，尚未建立探索性临床试验分类。

 

  QbD应用：差距不小，应尽早出台指南

 

  全球制药行业已步入“专利悬崖”期，大量品牌药正失去独家专利权。选择专利逾期的畅销药、提高生产效率和产品质量、降低生产成本和产品次品率是我国药企重点关注的问题。质量源于设计系统（QbD）指南所涵盖的过程控制和终点控制相结合、全面系统的药品质量控制理念，正是我国企业出口欧美所要学习的国际化研发思路。

 

  与传统的质量管理系统（QbT）整个药品研发主要依靠经验，并且研究通常每次只改变一个因素变量不同，QbD是基于对制剂产品相关的原材料属性和工艺参数进行系统、相关机制的理解，并进行多维度实验以全面理解产品和工艺。

 

  我国目前QbD的研究还在前期探索阶段，理论研究和产业应用仍有一段距离，比如我国的一致性评价研究理应积极引进QbD管理思路。这需要制药行业对QbD应用的经验、数据进行分享和探讨，CFDA也应尽早出台QbD指南并推广学习，这将有利于国内企业的国际化，从而面对全球的竞争。