对于专利到期大潮，2010-2015年是原研药专利到期密集期，这一曾经是专业机构的预测结果已经为世人所认可。在此期间有近400种主要集中在呼吸、心血管、中枢神经系统等领域的专利药物到期，其中包括80多个重磅级药物，涉及金额高达2000多亿美元。

 

  虽然各大机构对于到期药物市值的估算有所偏差，但2012年是专利药物的“灾难年”则是业界共识，有约价值500亿美元的药物失去专利保护；而2015年则被认为是2012年后最重要的专利到期年份，有超过400亿美元的专利药失去保护。专利到期对于原研企业而言是重创，对仿制药企业而言则是历史性的机遇。

 

  在这两个具有标志性的专利到期年份里，不少企业的重磅药市场份额被全球众多仿制药企业瓜分。那么对于全球最大的仿制药大国中国来说，哪些企业在这场“专利狂欢”中抢得了头筹引发笔者的好奇，本文仅以全球排名靠前的重磅专利到期药为例，分析其被瓜分的情况以及国内企业抢占市场的情况。

 

  【2012年】第一个高潮： “专利狂欢”里的抢筹

 

  1.波立维：PLAVIX，氯吡格雷

 

  专利到期（美国专利，下同）：2012年5月

 

  2011年销售额（全球，下同）：69.89亿欧元；2015年销售额：19.29亿欧元

 

  获批仿制药企业：国外有梯瓦、雷迪博士等，国内有信立泰、乐普药业

 

  国内翘楚：信立泰，市场份额约37%

 

  波立维是赛诺菲1997年获批的拥有优先审评身份的新药，临床用于血栓栓塞性疾病，市场由百时美施贵宝和赛诺菲共同开发，曾是连续多年排名在立普妥之后的世界第二畅销药。

 

  2001年波立维进入国内市场，多年来与信立泰的泰嘉形成双寡头竞争局面，2012年乐普药业加入竞争。目前米内网样本医院销售数据显示，其2015年国内销售额超14亿元。

 

  2.思瑞康：SEROQUEL/SEROQUEL XR，富马酸喹硫平

 

  专利到期：2012年3月（常释），2017年（缓释）

 

  2011年销售额：58.28亿美元；2015年销售额：12.75亿美元

 

  获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有湖南洞庭药业、苏州第壹制药

 

  国内翘楚：湖南洞庭药业，市场份额约17%

 

  阿斯利康的思瑞康常释片于1997年获FDA批准用于治疗精神分裂症。2007年其缓释片获批上市，两年后便成为年销售十亿美元俱乐部的成员。

 

  2000年思瑞康常释片进入中国市场，多年来其销售额占据此类药物前三甲的位置。虽说原研企业的市场龙头地位难以撼动，但国内企业的份额持续增加。思瑞康缓释制剂现在无产品上市，但阿斯利康及国药集团等数家企业均在申报，从审评排队情况判断，上市时间将不会遥远。

 

  3.顺尔宁：SINGULAIR，孟鲁司特

 

  专利到期：2012年8月

 

   2011年销售额：54.79亿美元；2015年销售额：9.31亿美元

 

  获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有鲁南贝特、四川大冢

 

  国内翘楚：四川大冢，市场份额约15%

 

  顺尔宁于1998年获批上市，临床用于哮喘，作为默沙东的摇钱树，自上市以来为公司挣得数百亿美元的销售额。但在首批仿制药进入市场后的短短4周时间，其原研药销售急剧下跌90%，令人感叹专利到期对原研药的巨大杀伤力。

 

  1999年顺尔宁进入国内市场，国内片剂及咀嚼片在2006年开始陆续上市，截至目前也仅有两家拥有批文。面对国内样本医院销售近3亿元的品种，等待上市分蛋糕的厂家不少。

 

  4.艾可拓：ACTOS，吡格列酮

 

  专利到期：2012年8月

 

  2011年销售额：37.32亿美元；2015年销售额：2.24亿美元

 

  获批仿制药企业：国外有华生、迈兰等，国内有中美华东等

 

  国内翘楚：北京太洋，市场份额约20%

 

  艾可拓是武田1999年获FDA批准的具优先审评身份的新药，销售由武田与礼来联合进行，直至2006年合作结束。艾可拓为武田带来超百亿美元的收入，直至2014年爆出美国联邦法院陪审团对其开出90亿美元罚款的制药领域最大罚单，才致其吸金力迅速下降。虽说后来这一罚单被戏剧性地降至3680万美元，但这场惊心动魄的诉讼攻守大战令人印象深刻。

 

  5.来士普：LEXAPRO，艾司西酞普兰

 

  专利到期：2012年3月

 

  2011年销售额：84.92亿丹麦克朗；2015年销售额：25.91亿丹麦克朗（均仅为灵北制药销售数据）

 

  获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有四川科伦等

 

  国内翘楚：山东京卫，市场份额约27%

 

  来士普于2002年获FDA批准，获批企业为森林实验室，其销售由森林实验室与丹麦灵北共同完成。作为治疗抑郁症的药物，上市后获得市场认可，2003年其处方数已占森林公司抗抑郁产品新处方的50%以上。随着森林实验室的数次收购和被收购，其负责销售区域的数据显示在艾尔建年报上，2016年上半年来士普销售3520万美元。

 

  来士普进入国内也较早，灵北制药与西安杨森达成联合营销。随后国内企业山东京卫及四川科伦等陆续获得批文，经过多年的奋战，国内企业市场份额在快速上升。

 

  6.代文/复代文：DIOVAN/DIOVAN HCT，缬沙坦及其氢氯噻嗪复方

 

  专利到期：2012年9月

 

  2011年销售额：56.65亿美元；2015年销售额：12.84亿美元

 

  获批仿制药企业：国外有华生、迈兰等，国内有常州四药、鲁南贝特等

 

  国内翘楚：华润赛科（仿制代文），市场份额约3%；江苏万高（仿制复代文），市场份额约12%

 

  1996年及1998年诺华的代文及复代文分别获批，标志着抗高血压药进入一个新里程。1999年代文进入中国，随后2005年复方代文也顺利得以注册。

 

  作为最为成功的沙坦类抗高血压药物，代文引发了国内企业的仿制热情。然而经过十多年的市场开拓，代文的国内企业市场份额始终在30%左右徘徊，其原因值得深究。

 

  7.万艾可：VIAGRA，西地那非

 

  专利到期：2012年3月

 

  2011年销售额：19.81亿美元；2015年销售额：17.08亿美元

 

  获批仿制药企业：国外有梯瓦、APOTEX等，国内有白云山、江苏亚邦爱普森

 

  国内翘楚：白云山，市场份额﹤1%

 

  万艾可是1998年FDA批准的新药，具有优先审评身份，用于勃起功能障碍（ED），2005年批准其治疗肺动脉高压。万艾可进入中国多年，但国企份额如此之小，其中国的专利保护起到了决定性的作用。

 

  由于1993年前中国对药物化合物不给予专利保护，因此辉瑞在中国申请了治疗ED的新用途专利，申请号为CN94192386.X。出于对专利授权的误判，导致不少国企开始仿制，但2001年9月19日，该专利获得授权，于是国企开始相继对该专利提起无效宣告请求。经过7年的专利大战，北京高院作出终审判决，原研胜诉。直至2014年5月12日，该专利保护期届满，同年9月18日，广药集团白云山“金戈”正式拿到了批文。

 

  从立项到上市，国内企业经过十几年的抗争，在原研药一统天下的情况下，如何分得一杯羹是企业思考的重点。

 

  8.卓乐定：GEODON/ZELDOX，齐拉西酮

 

  专利到期：2012年3月

 

  2011年销售额：10.22亿美元；2014年销售额：0.24亿美元（2015年报未记录）

 

  获批仿制药企业：国外有LUPIN、山德士等，国内有重庆圣华曦、江苏恩华

 

  国内翘楚：重庆圣华曦，市场份额24%

 

  Geodon是辉瑞2001年获FDA批准的新药，欧洲以Zeldox为商品名，临床用于精神分裂症。国内企业生产齐拉西酮产品较早，2005年重庆圣华曦率先获得相关生产批文，随后江苏恩华也获批文。目前该产品在国内销售属于千万级水平，国内获批企业2家，申报的企业也不多。

 

  小结

 

  除上述药物外，还有进口产品无国内仿制药的依那西普，以及无进口也无国内仿制药的莫达非尼等，均是2012年专利到期的重磅原研药。

 

  由于美国是全球最大的医药市场，作为各大企业重点布局的市场，美国专利的到期意味着利润的大幅下滑，但由于各大原研企业在全球各个市场侧重有所不同，某些产品在欧洲、日本及中国等新兴经济体的专利到期日存在差异，导致上述产品在随后数年的销售趋势迥异。

 

  上述重磅药的国内仿制药产品市场份额的差异来源于历史原因，不少重磅原研药如缬沙坦等在我国并没有申请专利保护，或者数年前其行政保护已过期，使国内仿制药产品得以早于2012年前上市，这给国产品拥有了扩大市场份额的时机。但随着中国医药市场的持续繁荣，原研企业必然重视中国市场的专利保护，这使得国内企业的自主研发势在必行。

 

  【2015年】第二个高潮：是否雪上加霜？

 

  专利断崖的尴尬是药企巨头心中之痛，2012年已然损失惨重，2015年是否更加雪上加霜呢。与2012年稍有不同的是，2015年到期药物中有部分生物药，生物仿制药由于生产过程中存在诸多技术难点，因此此类仿制药对销售的影响要小于化药。

 

  1.来得时：LANTUS，甘精胰岛素

 

  专利到期：2015年2月

 

  2015年销售额：63.90亿欧元

 

  获批仿制药企业：国外无，国内有甘李药业

 

  国内翘楚：甘李药业，2015年销售近亿元

 

  来得时是赛诺菲2000年获FDA批准的新药，临床用于糖尿病的治疗，自上市以来销售极为火爆，近几年来销售金额一直在30亿欧元以上，该药在美国和欧洲的专利分别在2015年2月和5月到期。2014年，赛诺菲就因来得时的仿制药问题，与礼来打起了专利诉讼，使FDA将礼来产品的批准延迟30个月。

 

  北京甘李药业于2005年获得重组甘精胰岛素批文，虽同为长效胰岛素，且在国内上市时间差别不大，也许出于生物制剂的特性等原因，赛诺菲的销售一直好于国产品。目前，国内还有珠海联邦及浙江海正等企业在积极申报。

 

  2.安律凡：Abilify，阿立哌唑

 

  专利到期：2015年4月

 

  2015年销售额：3475亿日元

 

  获批仿制药企业：国外有APOTEX、梯瓦等，国内有成都康弘、上药中西等

 

  国内翘楚：浙江大冢，市场份额54%

 

  阿立哌唑是2002年日本大冢药业获批的新药，销售由百时美施贵宝和大冢共同完成。作为大冢最畅销的抗精神分裂药，阿立哌唑长期上榜全球最畅销药榜单。虽说大冢此前成功击退过梯瓦和Apotex的专利挑战，但在专利到期后，销售额下降50%的事实也让原研企业伤透了脑筋。

 

  国内企业于2003年开始进行申报，2004年成都康弘、浙江大冢及上药中西陆续获得批文。

 

  3.Namenda：盐酸美金刚

 

  专利到期：2015年4月

 

  2015年销售额：5.56亿美元

 

  获批仿制药企业：国外有AMNEAL、迈兰等，国内有联邦制药

 

  国内翘楚：联邦制药，市场份额1.24%

 

  Namenda是森林实验室2003年获FDA批准的新药，临床用于阿尔茨海默症。2012年Namenda曾为森林实验室带来14亿美元的收益，随着2014年发生的一系列并购，该产品落入艾尔建的腰包。

 

  2006年，CFDA批准丹麦灵北的美金刚片进口。而国内企业自2003年陆续开始申报，直到2013年联邦制药获得首仿批文。由于上市时间晚，市场拓展进展较为缓慢。

 

  4.ZYVOX：利奈唑胺

 

  专利到期：2015年5月

 

  2015年销售额：8.83亿美元

 

  获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有江苏豪森

 

  国内翘楚：江苏豪森，市场份额﹤1%

 

  ZYVOX是2000年法玛西亚普强获批的新药，临床用于治疗革兰阳性球菌引起的感染。2003年，法玛西亚普强被辉瑞收购，ZYVOX成为辉瑞旗下的产品。专利到期后，2015年销量相对于上一年下降近四成，而有助于销售增长的地区来自于中国，大约增长7%。

 

  2007年辉瑞将利奈唑胺带入中国，2015年江苏豪森的利奈唑胺注射剂获批上市，市场开拓还需时日。

 

  小结

 

  除上述品种，还有不少没进入国内的专利到期的重磅药，如波生坦于2015年11月到期，2015年全球销售12.12亿瑞士法郎，国内企业有浙江天宇、北京万生等在申报。还有一些属于专利到期后既无进口批文又无国内申报的品种，如格拉默醋酸、非格司亭以及帕利珠单抗等。

 

  这里不得不说的是生物类似药（特别是单抗类似药）的问题。由于我国单抗企业药物研发起步较国外晚十几年，因此无论在基础积累、研发投入、科技人员和团队管理方式上与国外生物药企业存在不小的差距。韩国三星Bioepis开发的依那西普、英夫利昔单抗等生物类似药均已获得欧洲批准，在此类药物的研发方面跑到了我们的前面，而随后数年又是全球超级重磅单抗药物专利到期的密集年份，国企如何抓住这个重大机遇值得深思。